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Nat Aging（IF 19.5）| 白藜芦醇或加速大脑衰老？天然存在于橄榄、核桃、葡萄中丁香酸显著延缓神经元的衰老和退化
发布时间：
2026-03-08
来源：
天然产物靶点发现
衰老时钟提供分子特征（例如，DNA甲基化）的预测模型，以估计个体的年龄，并可以识别由于遗传或药理加速或减缓衰老所导致的生物年龄差异。基于许多遗传和药理干预措施对C. elegans寿命和生物年龄的已知影响，我们最近开发了高精度的二值化转录组（Bit）年龄时钟。BitAge可以定量预测年轻成年动物中遗传、环境或药理治疗对寿命的影响。我们之前已经证明，模拟增加噪声也可以预测生物年龄，无论生物体或数据类型如何，这使我们能够设计随机时钟来检测加速和减缓衰老的干预措施。
2025年2月28日，法国科研人员在Communications Biology发表研究显示，补充白藜芦醇改善了中年动物（对非人类灵长类动物灰鼠狐猴）的认知和运动表现，并使平均寿命延长1.5年，但对最大寿命和全因死亡率无显著影响。此外，白藜芦醇组老年动物的大脑灰质萎缩加速，表明长期补充白藜芦醇对健康和寿命的长期益处有限，甚至可能损害老年大脑完整性。老年人需谨慎补充白藜芦醇，很可能会对神经元起到反作用。
2026年2月3日，德国科隆大学、耶拿莱布尼茨衰老研究所等机构的研究人员，在Nature Aging（IF 19.5）上发表了题为“Aging clocks delineate neuron types vulnerable or resilient to neurodegeneration and identify neuroprotective interventions”的文章。同神经元类型衰老的速度具有显著差异，蛋白质翻译是神经元衰老关键驱动因素。利用包含数千种不同化合物的人类细胞系转录组资源（CMAP），我们筛选并验证了能够在体内保护神经元完整性的药物化合物。我们证明了天然存在的植物代谢物丁香酸和哌嗪衍生物vanoxerine能够防止神经退行性病变，并提出它们可能成为神经保护干预手段。反过来，我们的方法也能识别加速神经退行性病变的神经毒素。我们的数据表明，神经元类型特异性衰老速率背后的机制使得能够识别出能够减缓神经元衰老并预防神经退行性病变的治疗干预手段。
研究人员用“衰老时钟”工具，发现秀丽隐杆线虫128种神经元的衰老速度差距接近两倍（最年轻约98小时，最老约177小时）。那些接触外界、需大量制造蛋白质的神经元最易衰老，45%在早期就出现损伤。令人意外的是，200μM浓度的白藜芦醇会加速神经元退化；而丁香酸（2.5mM浓度），以及合成化合物vanoxerine（10nM浓度），能显著减少神经元损伤，延缓衰老。
摘要
不同的神经元类型对与年龄相关的退化表现出不同的敏感性，但其背后的机制却尚不为人所理解。在此，我们对秀丽隐杆线虫中的单个神经元类型应用了衰老时钟，并发现不同的神经元在生物学年龄上存在差异。具有高神经肽和蛋白质生物合成基因表达的纤毛感觉神经元表现出加速的老化和退化现象，这与功能丧失有关，而这种现象可以通过药物抑制翻译来预防。我们表明，秀丽隐杆线虫的神经元衰老转录组与人类大脑的老化模式相关，并与延缓衰老的干预措施呈负相关。我们进行了计算机模拟的药物筛选，以确定潜在的神经保护小分子。我们表明，天然存在的植物代谢物丁香酸和哌嗪衍生物Vanoxerine能够延缓神经元退化，并提议这些化合物作为神经保护干预措施。此外，我们还确定了加速神经退化的神经毒素，这表明区分不同神经元类型的衰老轨迹可以为保护干预措施以及风险因素提供信息。
神经保护药物的鉴定
前几名的抗 NeuronAge 的化合物包括几种之前已被证明对神经元具有保护作用的化合物（16个中有9个），从而独立验证了我们的方法（图 6b）。15个“pro-NeuronAge”的化合物中，有两个被证明是有害的，一个可能具有保护作用，还有一个被描述为既有害又有益。然而，超过半数的前几名候选化合物尚未在神经元中进行测试。
我们将这两种化合物丁香酸和vanoxerine应用于L4阶段的线虫，进行了为期24小时的短期处理。我们评估了生物年龄较大的ASJ和ASK神经元的神经突退化，并观察到这两种化合物都显著减少了神经突的退化（图6c）。据报道具有不确定影响的白藜芦醇与NeuronAge呈正相关（图6b），我们观察到I2、ASJ和ASK神经元的神经元损伤显著增加。
我们的化合物验证表明，预测的抗NeuronAge化合物显著减少了神经突的退化并保存了神经元功能，而预测的神经毒性化合物则加剧了神经元损伤并扰乱了神经元功能。这些结果确立了我们的计算机筛选方法作为识别预防神经退行性病变的干预措施以及识别潜在神经毒性物质的有效方法。
图6：识别神经保护/神经毒性化合物的化合物预测算法
结论
综合来看，我们在此定义了神经元对年龄依赖性退化的不同易感性的生物基础。我们建立了使用衰老时钟来识别神经元类型特异性生物衰老差异的实用性，并基于其转录组特征揭示了在人类大脑衰老中也存在的保守衰老模式。我们表明，这种方法适用于识别神经保护分子，并提出它们可能在延缓神经元衰老和保护免于年龄相关退化方面具有用途。
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01067-5
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